'The Vatican Tapes' volgt de 27-jarige Angela Holmes, die zich per ongeluk in haar vinger snijdt en bij de eerste hulp eindigt. Een infectie zorgt voor toenemend vreemd gedrag, en haar aanwezigheid veroorzaakt de dood van meerdere vrienden van haar. Priesters onderzoeken Holmes en geloven dat een demon haar bezeten heeft. Maar als het Vaticaan moet helpen bij het uitbannen van de demon, blijkt het een veel ouder en machtiger satanische kracht te betreffen dan gedacht.